În 1826 decide a trece la ortodoxie, el fiind botezat catolic. S-a călugărit luând numele de Andrei şi devenind profesor al seminarului din Carlowitz şi mai apoi la Vârşeţ.
Vine la Sibiu în 1846, fiind numit vicar general, doi ani mai târziu fiind numit episcop al Transilvaniei. În 1850 a organizat primul Congres Bisericesc al Bisericii din Transilvania. În acelaşi an, va deschide tipografia eparhială, cea care şi astăzi funcţionează. A fost mitropolit ortodox al Transilvaniei.
Tot Şaguna va publica începând cu 1853, „Telegraful Român” ziar ce este şi astăz editat fiind cel mai vechi ziar din România încă în activitate.
În 1855 el va pune bazele Institutului Teologic de la Sibiu, actuala Facultate de Teologie, cunoscută în vremea sa drept Seminarul Andreian. Pe lângă acest seminar, Şaguna a înfiinţat alte 800 de şcoli confesionale, gimanzii ortodoxe. A tipărit peste 20 de manuale şcolare.
A participat activ la Revoluţia de la 1848. A fost unul dintre cei care au condus Adunarea de la Blaj. De aici el va pleca la Viena, unde va înmâna împăratului cererile naţiunii române. Sub oblăduirea lui Şaguna, s-a organizat o nouă adunare, la Sibiu şi o nouă petiţie a fost trimisă aceluiaşi împărat.
Ma târziu va fi unul dintre fondatorii ASTRA, fiind primul preşedinte a acestei asociaţii. El a fost membru de onoare al Academiei Române, iar autorităţile habsburgice îl vor înnobila.
Pe lângă activitatea politică şi religioasă este de remarcat şi activitatea sa de cercetare, el publicând o serie de lucrări teologice.
Moare în 1873 la Sibiu. Este înmormântat la Răşinari, lângă oraşul nostru. Oraşul Sibiu îi va fi recunoscător, o stradă a oraşului primind încă din perioada austro – ungară numele său, nume ce îl poartă şi astăzi.
Tot sub îndrumarea sa au fost întemeiate gimnaziile ortodoxe din Brașov și Brad. Gimnaziul de la Brașov, inaugurat in 1850, este una dintre cele mai vechi școli superioare românești, astăzi purtând numele mitropolitului Saguna: Colegiul Național „Andrei Șaguna”