La numai 37, împăratul Karl al VI-lea îl numeşte episcop de Alba Iulia şi de Făgăraş şi consilier imperial. Se călugăreşte la mânăstirea ordinului Sf. Vasile cel Mare de la Mukachevo. Este înobilat cu titlul de baron în acel moment numele său transformându-se definitiv din românescul Ioan Micu în Inocenţiu Klein.
El va muta sediul episcopiei sale de la Făgăraş la Blaj în 1737. Tot el este cel care construieşte catedrala Sfanta Treime de la Blaj. Încearcă să obţină încă odată postul de episcop al greco – catolicilor dar împărăteasa Maria Tereza nu îi va face această favoare.
Odată cu numirea sa în scaunul episcopal al Bisercii Greco – Catolice din Transilvania, el a devenit membru al Dietei Transilvaniei. El va milita permanent pentru emanciparea naţiunii româneşti în raport cu celălalte naţiuni ale Transilvaniei. Trimite în 1732 împăratului un memoriu prin care cere drepturi egale pentru românii din Transilvania, revenind cu un al doilea în 1741. Trei ani mai târziu trimite un alt memoriu, ce va rămâne în istorie cu numele „Supplex Libellus Valachorum”. Prin ideile şi acţiunile sale, este considerat premergătorul gândirii politice moderne a românilor din Transilvania.
Convoacă un Sinod la Blaj al clericilor uniţi, cerând respectarea prevederilor din diplomele leopoldine şi ameninţând cu ruperea Uniunii cu Roma.
Datorită poziţiei sale politice, va fi nevoit a se exila la Roma, începând cu 1744. Aici va sta pînă la moartea sa, întâmplată în 1768. Este înmormântat în biserica Madona del Pascolo. De aici va fi mutat în 1997 în biserica colegiului român din Roma, iar de aici va fi adus la Blaj aşa cum ceruse în testamentul său. A redactat peste 60 de lucrări de istorie şi teologie.
